KRAS 是人类肿瘤中突变频率较高的癌基因，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和胰腺导管腺癌等多种肿瘤中常见。携带 KRAS G12C 突变的肿瘤模型表现出较强的侵袭性和迁移能力。近年来，针对 KRAS G12C 突变的靶向治疗取得了显著进展，例如索托拉西布等药物。然而，耐药问题依旧存在，因此构建索托拉西布耐药模型对后续研究具有重要意义。
药物名称：索托拉西布（Sotorasib，AMG510）
商用名称：LUMAKRAS®
由安进（Amgen）公司开发，于2021年获得FDA审批，作为第一款靶向KRASG12C突变的RAS GTPase抑制剂，用于治疗高阶或转移性非小细胞肺癌患者，而此前KRASG12C一直被认为是无法成药的靶点。2023年12月，因在PFS关键指标上，未获得体现其相对于化疗单臂的显著性收益结果，FDA拒绝完全批准LUMAKRAS®用于治疗既往至少接受一次全身治疗的KRASG12C突变非小细胞肺癌患者。
在索托拉西布耐药模型构建方面，美迪西选择了具有KRAS G12C突变特征的NCI-H358人非小细胞肺癌细胞系，通过药物冲击诱导的方式，成功构建了索托拉西布的耐药细胞系模型。
体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为19.99 nM，耐药型IC50值提高到350.2 nM，RF值为17.52（图5a）。NCI-H358体内耐药模型构建与验证实验尚在进行中。
另外，我们在Calu1小鼠细胞系移植瘤模型上，通过连续药物暴露冲击诱导的方式，构建了索托拉西布的Calu1移植瘤耐药模型，其耐药表现如图5b所示。
图 索托拉西布耐药模型实验结果:
a) NCI-H358_索托拉西布耐药细胞系体外药敏检测实验结果；
b) Calu1耐药移植瘤模型体内药效实验结果。
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